1.慢粒白血病怎么诊断和治疗

■诊断

血常规检查时发现白细胞增高，而其他血细胞（包括红细胞和血小板）基本正常或升高，同时脾脏明显肿大，可初步考虑诊断为慢粒。做外周血涂片和骨髓穿刺检查，如果符合前述的典型表现，可基本确定慢粒的诊断。但最终需要染色体核型分析发现Ph染色体和／或基因检查发现BCR-ABL融合基因阳性才能百分之百确诊慢粒。

诊断慢粒的主要方法

慢粒分期标准

注：CML分期的ELN标准：加速期：外周血或骨髓中原始细胞占15%～29%，或原始+早幼粒细胞>30%；外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；非治疗引起的持续血小板减少（<100×109/L）；治疗过程中出现Ph染色体基础上的主要途径克隆演变。急变期：外周血或骨髓中原始细胞≥30%；髓外原始细胞浸润。

资料来源：慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020版）

■ 关于上述几种检查的补充说明：

血常规

骨髓穿刺/活检

细胞遗传学分析

PCR/基因测序

■治疗：

酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）是世界上第一个分子靶向治疗药物，目前也是慢粒治疗的首选用药，包括一代、二代、三代等TKI（目前国内有一代的伊马替尼，二代的尼洛替尼、达沙替尼和氟马替尼，三代的奥雷巴替尼药物上市）。羟基脲、白消安、阿糖胞苷等化疗药物还有干扰素α等早已非慢粒治疗的首选，仅作为对症或耐药时的合并用药之一，而异基因造血干细胞移植（allo-HSCT，也就是俗称的骨髓移植）也因供者难寻、费用较高、移植相关副作用较大、死亡率较高等问题，不再作为首选治疗方案，成为二线或三线治疗选择之一。

在临床治疗中，血常规、血生化、外周血涂片计数及功能、中性粒细胞碱性磷酸酶水平、骨髓活检、骨髓细胞形态学、分子学检测等检查都非常重要，医生要根据这些检查结果，判断疾病进展，进行危险分级，判断预后，从而确定治疗方案。

2.慢粒治疗主要监测手段及检测指标

慢粒患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析。对及时评价治疗反应，以及优化慢粒治疗具有重要而积极的意义。目前，常用的检查方法包括：血液反应监测；细胞遗传学反应监测；分子学反应监测；激酶突变分析检测等。各个治疗时期需要做的检查，以及合适的检查频率，需要患者积极配合与听从医生的建议。在计划停药、停药这些过程中，监测频率要更高，方主治便医生及时调整治疗方案。

常规检测及频率

注：CHR：完全血液学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应

资料来源：慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020版）

3.慢粒TKI治疗不良反应及应对

TKI药物相关不良反应分为血液学不良反应和非血液学不良反应。血液学不良反应为血常规检查出现的各项异常，非血液学不良反应是造血系统以外全身其他器官的不良反应。相对于血液学不良反应，非血液学不良反应程度较轻，但非常普遍，给患者生活质量造成很大影响。如果因为影响了正常生活而引发治疗依从性和持续性下降，可能会导致疗效不佳甚至疾病进展。更严重者，有罕见的因药物不良反应引起患者死亡的情况。

■血液学不良反应

主要体发生在TKI治疗的前1-4周，主要表现为贫血、血常规异常（表现为中性粒细胞、血细胞和（或）血小板的减少）。一、二级的轻度血液学不良反应是非常常见，仅需要密切监测血液学毒性即可；TKI治疗过程当中若出现三、四级重度的血液学不良反应，应在医生的指导下进行药物剂量调整停止治疗，并积极处理直至不良反应消失，随后的治疗可以根据最初不良反应的严重程度适当降低药物剂量。

■ 非血液学不良反应

主要有胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等）、体液潴留（水肿、胸腔积液等）、肝肾功能异常、皮肤问题（皮疹等）、流感样症状（骨关节肌肉疼痛、酸胀等）、疲劳、心血管问题等等。大部分非血液学不良反应程度较轻且普遍，可以不需要针对性的干预，仅仅保持严密的随访即可。另外，针对恶心呕吐可通过药物与饮食同服或使用止吐药物；体液潴留可通过利尿药物调理；轻度皮疹可使用甾类或抗组胺类药物；肝肾毒副作用通过药物剂量调整减轻。而用药过程中发生重度非血液学不良反应，应在医生的指导下停止治疗，并积极处理直至不良反应消失，随后的治疗可以根据最初不良反应的严重程度适当降低药物剂量。

不良反应产生的主要原因有异常的Ph+白血病细胞克隆和正常造血会受到不同程度抑制，当TKI发挥作用击打掉大量异常白血病细胞，而正常的造血干细胞需要一定时间回复正常造血；TKI“脱靶效应”，TKI打击BCR-ABL的同时也会抑制c-Kit、Src等相关激酶靶点，其他的分子通路受到一定影响，导致影响正常造血，导致血液学毒性。

在不良反应发生时不要过度担忧或惊慌，请务必牢记，慢粒的治疗要以保证TKI抗白血病效果为优先，一定要在医生的指导下进行药物剂量的调整，以及对不良反应的相关处理，切忌自行决定减量、停药。TKI治疗期间的不良反应绝大部分不会危及生命，只有极少数的患者需要停药或换药。因此，在诊疗过程中，要详细告知医生既往病史、家族史、目前服用的其他药物和保健品，由医生综合判断，选择合适TKI，以减少或避免严重不良反应；另外要规律随访，及早发现不良反应并做出处理。

4.TKI治疗耐药及应对

虽然TKI的出现，给慢性髓性白血病的治疗带来了革命性变化，大部分患者能够从TKI治疗中获益，但仍有一部分患者不能达到理想缓解效果（原发性耐药）或缓解后复发（继发性耐药）。

耐药机制分为BCR-ABL依赖性耐药机制和非BCR-ABL依赖性耐药机制。非BCR-ABL依赖性耐药可以近似理解为一些患者的CML与其他患者有所不同，可能存在BCR-ABL基因以外的其他基因突变；或者BCR-ABL蛋白表达更高，导致靶细胞对药物敏感性降低；或者能避开BCR-ABL，在白血病细胞增殖通路的下游异常活化……

BCR-ABL依赖性耐药机制可以近似理解为白血病细胞接触治疗后，改变ABL激酶特点，削弱药物作用，使其不被杀灭的情况。比如改变自身构象，形成空间位阻；比如形成其他更活跃区域与TKI药物结合，使BCR-ABL蛋白磷酸化位点不受影响等等。其中T315I突变（ABL激酶域中第315位苏氨酸突变为异亮氨酸，又被称为“gatekeeper突变”）是最常见的，也是目前难以克服的突变之一。

图片来源：髓遇而安

TKI治疗反应需要时刻遵循医生的医嘱，定期随访复诊，定期做好相关检测，以便医生能够及时的判断药物治疗效果和调整用药治疗方案。

一线TKI治疗慢粒患者治疗反应评价标准

注：CHR：完全血液学缓解；CyR：细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；

IS：国际标准化；CCA/Ph-：Ph-染色体的克隆性染色体异常；^a连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1％

资料来源：慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020版）

■耐药的高危人群包括：

患者确诊时疾病评估危险度高；确诊为进展期（加速期、急变期）患者；诊断后未按医嘱服用TKI，服药医从性差；未按要求规律监测，易导致医生不能及时发现治疗现状，错过最佳治疗时机。尽早发现耐药及突变的原因至关重要，做好治疗监测，疗效评估时未能获得最佳反应、丧失原有治疗反应或出现疾病进展时应积极配合专业医生团队治疗和检测。

5.慢粒治疗有可能药物减量甚至停药吗？

慢粒治疗的规范化管理是需要患者的全身心配合并遵循医生的诊断和治疗意见。

随着TKI的应用，慢粒患者的治疗目标已经从延长生存时间、改善生存治疗到通过减药来降低药物治疗的不良反应，甚至实现无治疗缓解（TreatmentFree Remission, TFR）。根据国内外的相关研究发现，患者减量服药后能够降低药物的毒性，减少患者的不良反应，降低医疗花费和提高生活质量。

近年来一系列的临床研究证实，部分获得持续深刻分子学反应(DeepMolecular Response, DMR)的患者能够实现相对持久的安全停药，但停药后长期随访显示，仍有复发情况，绝大多数患者于停药后6个月内复发，也有部分患者晚期复发。因此停药后需要长期规律的监测，以便及时发现复发情况并进行再治疗。

■追求TFR的必要条件：

②  诊断时Sokal积分为低、中危；

②诊断时的转录本为经典类型（B2A2或B3A2）；

③  CML处于慢性期；

④  一线TKI治疗获得最佳疗效；

⑤  TKI治疗时间足够长（如伊马替尼>8年）；

⑥  持续获得深层分子学反应>2年；

⑦  精准、高敏感的国际标准化实验室的监测作保障。长期TKI治疗时间与DMR维持时间和稳定性是公认的TFR成功的因素，患者需要达到相关停药要求的条件才可在有经验的专科医生指导下进行尝试。

6.有生育需求的患者如何选择治疗方案？

现有的临床资料显示，TKI治疗可能一过性影响雄性激素，但对男性患者生育能力无显著影响，男性慢粒患者服用TKI期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风险，女性配偶的流产率亦无明显增加。少数病人会因为服药影响精子活性，需要有经验的生殖科医生和血液科医生密切配合，给予相应的方案。

实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生殖毒性，女性妊娠期间服用TKI会增加流产率和致畸风险。因此对于有妊娠计划的育龄期女性患者，在开始TKI治疗前可考虑进行卵子冻存，如已经开始TKI治疗，应获得稳定MMR以上反应至少2年，才能计划妊娠，计划妊娠前应停止TKI治疗，分娩后可恢复TKI治疗，另外，TKI治疗期间应避免哺乳。对于TKI治疗期间意外妊娠的女性患者，应高度警惕TKI暴露导致先天缺陷发生的可能性，需要权衡药物对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前3个月内）和停药对母亲疾病的不利影响。处于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始TKI和（或）化疗。

总体而言，女性患者妊娠情况较为复杂，对有生育要求的患者，应该需要按照专业医生的计划有规划地准备妊娠。

（本文版权归属新阳光公益研究部）

1.慢粒白血病怎么诊断和治疗

■诊断

血常规检查时发现白细胞增高，而其他血细胞（包括红细胞和血小板）基本正常或升高，同时脾脏明显肿大，可初步考虑诊断为慢粒。做外周血涂片和骨髓穿刺检查，如果符合前述的典型表现，可基本确定慢粒的诊断。但最终需要染色体核型分析发现Ph染色体和／或基因检查发现BCR-ABL融合基因阳性才能百分之百确诊慢粒。

诊断慢粒的主要方法

慢粒分期标准

注：CML分期的ELN标准：加速期：外周血或骨髓中原始细胞占15%～29%，或原始+早幼粒细胞>30%；外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；非治疗引起的持续血小板减少（<100×109/L）；治疗过程中出现Ph染色体基础上的主要途径克隆演变。急变期：外周血或骨髓中原始细胞≥30%；髓外原始细胞浸润。

资料来源：慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020版）

■ 关于上述几种检查的补充说明：

血常规

骨髓穿刺/活检

细胞遗传学分析

PCR/基因测序

■治疗：

酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）是世界上第一个分子靶向治疗药物，目前也是慢粒治疗的首选用药，包括一代、二代、三代等TKI（目前国内有一代的伊马替尼，二代的尼洛替尼、达沙替尼和氟马替尼，三代的奥雷巴替尼药物上市）。羟基脲、白消安、阿糖胞苷等化疗药物还有干扰素α等早已非慢粒治疗的首选，仅作为对症或耐药时的合并用药之一，而异基因造血干细胞移植（allo-HSCT，也就是俗称的骨髓移植）也因供者难寻、费用较高、移植相关副作用较大、死亡率较高等问题，不再作为首选治疗方案，成为二线或三线治疗选择之一。

在临床治疗中，血常规、血生化、外周血涂片计数及功能、中性粒细胞碱性磷酸酶水平、骨髓活检、骨髓细胞形态学、分子学检测等检查都非常重要，医生要根据这些检查结果，判断疾病进展，进行危险分级，判断预后，从而确定治疗方案。

2.慢粒治疗主要监测手段及检测指标

慢粒患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析。对及时评价治疗反应，以及优化慢粒治疗具有重要而积极的意义。目前，常用的检查方法包括：血液反应监测；细胞遗传学反应监测；分子学反应监测；激酶突变分析检测等。各个治疗时期需要做的检查，以及合适的检查频率，需要患者积极配合与听从医生的建议。在计划停药、停药这些过程中，监测频率要更高，方主治便医生及时调整治疗方案。

常规检测及频率

注：CHR：完全血液学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应

资料来源：慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020版）

3.慢粒TKI治疗不良反应及应对

TKI药物相关不良反应分为血液学不良反应和非血液学不良反应。血液学不良反应为血常规检查出现的各项异常，非血液学不良反应是造血系统以外全身其他器官的不良反应。相对于血液学不良反应，非血液学不良反应程度较轻，但非常普遍，给患者生活质量造成很大影响。如果因为影响了正常生活而引发治疗依从性和持续性下降，可能会导致疗效不佳甚至疾病进展。更严重者，有罕见的因药物不良反应引起患者死亡的情况。

■血液学不良反应

主要体发生在TKI治疗的前1-4周，主要表现为贫血、血常规异常（表现为中性粒细胞、血细胞和（或）血小板的减少）。一、二级的轻度血液学不良反应是非常常见，仅需要密切监测血液学毒性即可；TKI治疗过程当中若出现三、四级重度的血液学不良反应，应在医生的指导下进行药物剂量调整停止治疗，并积极处理直至不良反应消失，随后的治疗可以根据最初不良反应的严重程度适当降低药物剂量。

■ 非血液学不良反应

主要有胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等）、体液潴留（水肿、胸腔积液等）、肝肾功能异常、皮肤问题（皮疹等）、流感样症状（骨关节肌肉疼痛、酸胀等）、疲劳、心血管问题等等。大部分非血液学不良反应程度较轻且普遍，可以不需要针对性的干预，仅仅保持严密的随访即可。另外，针对恶心呕吐可通过药物与饮食同服或使用止吐药物；体液潴留可通过利尿药物调理；轻度皮疹可使用甾类或抗组胺类药物；肝肾毒副作用通过药物剂量调整减轻。而用药过程中发生重度非血液学不良反应，应在医生的指导下停止治疗，并积极处理直至不良反应消失，随后的治疗可以根据最初不良反应的严重程度适当降低药物剂量。

不良反应产生的主要原因有异常的Ph+白血病细胞克隆和正常造血会受到不同程度抑制，当TKI发挥作用击打掉大量异常白血病细胞，而正常的造血干细胞需要一定时间回复正常造血；TKI“脱靶效应”，TKI打击BCR-ABL的同时也会抑制c-Kit、Src等相关激酶靶点，其他的分子通路受到一定影响，导致影响正常造血，导致血液学毒性。

在不良反应发生时不要过度担忧或惊慌，请务必牢记，慢粒的治疗要以保证TKI抗白血病效果为优先，一定要在医生的指导下进行药物剂量的调整，以及对不良反应的相关处理，切忌自行决定减量、停药。TKI治疗期间的不良反应绝大部分不会危及生命，只有极少数的患者需要停药或换药。因此，在诊疗过程中，要详细告知医生既往病史、家族史、目前服用的其他药物和保健品，由医生综合判断，选择合适TKI，以减少或避免严重不良反应；另外要规律随访，及早发现不良反应并做出处理。

4.TKI治疗耐药及应对

虽然TKI的出现，给慢性髓性白血病的治疗带来了革命性变化，大部分患者能够从TKI治疗中获益，但仍有一部分患者不能达到理想缓解效果（原发性耐药）或缓解后复发（继发性耐药）。

耐药机制分为BCR-ABL依赖性耐药机制和非BCR-ABL依赖性耐药机制。非BCR-ABL依赖性耐药可以近似理解为一些患者的CML与其他患者有所不同，可能存在BCR-ABL基因以外的其他基因突变；或者BCR-ABL蛋白表达更高，导致靶细胞对药物敏感性降低；或者能避开BCR-ABL，在白血病细胞增殖通路的下游异常活化……

BCR-ABL依赖性耐药机制可以近似理解为白血病细胞接触治疗后，改变ABL激酶特点，削弱药物作用，使其不被杀灭的情况。比如改变自身构象，形成空间位阻；比如形成其他更活跃区域与TKI药物结合，使BCR-ABL蛋白磷酸化位点不受影响等等。其中T315I突变（ABL激酶域中第315位苏氨酸突变为异亮氨酸，又被称为“gatekeeper突变”）是最常见的，也是目前难以克服的突变之一。

图片来源：髓遇而安

TKI治疗反应需要时刻遵循医生的医嘱，定期随访复诊，定期做好相关检测，以便医生能够及时的判断药物治疗效果和调整用药治疗方案。

一线TKI治疗慢粒患者治疗反应评价标准

注：CHR：完全血液学缓解；CyR：细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；

IS：国际标准化；CCA/Ph-：Ph-染色体的克隆性染色体异常；^a连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1％

资料来源：慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020版）

■耐药的高危人群包括：

患者确诊时疾病评估危险度高；确诊为进展期（加速期、急变期）患者；诊断后未按医嘱服用TKI，服药医从性差；未按要求规律监测，易导致医生不能及时发现治疗现状，错过最佳治疗时机。尽早发现耐药及突变的原因至关重要，做好治疗监测，疗效评估时未能获得最佳反应、丧失原有治疗反应或出现疾病进展时应积极配合专业医生团队治疗和检测。

5.慢粒治疗有可能药物减量甚至停药吗？

慢粒治疗的规范化管理是需要患者的全身心配合并遵循医生的诊断和治疗意见。

随着TKI的应用，慢粒患者的治疗目标已经从延长生存时间、改善生存治疗到通过减药来降低药物治疗的不良反应，甚至实现无治疗缓解（TreatmentFree Remission, TFR）。根据国内外的相关研究发现，患者减量服药后能够降低药物的毒性，减少患者的不良反应，降低医疗花费和提高生活质量。

近年来一系列的临床研究证实，部分获得持续深刻分子学反应(DeepMolecular Response, DMR)的患者能够实现相对持久的安全停药，但停药后长期随访显示，仍有复发情况，绝大多数患者于停药后6个月内复发，也有部分患者晚期复发。因此停药后需要长期规律的监测，以便及时发现复发情况并进行再治疗。

■追求TFR的必要条件：

②  诊断时Sokal积分为低、中危；

②诊断时的转录本为经典类型（B2A2或B3A2）；

③  CML处于慢性期；

④  一线TKI治疗获得最佳疗效；

⑤  TKI治疗时间足够长（如伊马替尼>8年）；

⑥  持续获得深层分子学反应>2年；

⑦  精准、高敏感的国际标准化实验室的监测作保障。长期TKI治疗时间与DMR维持时间和稳定性是公认的TFR成功的因素，患者需要达到相关停药要求的条件才可在有经验的专科医生指导下进行尝试。

6.有生育需求的患者如何选择治疗方案？

现有的临床资料显示，TKI治疗可能一过性影响雄性激素，但对男性患者生育能力无显著影响，男性慢粒患者服用TKI期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风险，女性配偶的流产率亦无明显增加。少数病人会因为服药影响精子活性，需要有经验的生殖科医生和血液科医生密切配合，给予相应的方案。

实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生殖毒性，女性妊娠期间服用TKI会增加流产率和致畸风险。因此对于有妊娠计划的育龄期女性患者，在开始TKI治疗前可考虑进行卵子冻存，如已经开始TKI治疗，应获得稳定MMR以上反应至少2年，才能计划妊娠，计划妊娠前应停止TKI治疗，分娩后可恢复TKI治疗，另外，TKI治疗期间应避免哺乳。对于TKI治疗期间意外妊娠的女性患者，应高度警惕TKI暴露导致先天缺陷发生的可能性，需要权衡药物对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前3个月内）和停药对母亲疾病的不利影响。处于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始TKI和（或）化疗。

总体而言，女性患者妊娠情况较为复杂，对有生育要求的患者，应该需要按照专业医生的计划有规划地准备妊娠。

（本文版权归属新阳光公益研究部）