虽然TKI的出现，给慢性髓性白血病的治疗带来了革命性变化，大部分患者能够从TKI治疗中获益，但仍有一部分患者不能达到理想缓解效果（原发性耐药）或缓解后复发（继发性耐药）。

耐药机制分为BCR-ABL依赖性耐药机制和非BCR-ABL依赖性耐药机制。非BCR-ABL依赖性耐药可以近似理解为一些患者的CML与其他患者有所不同，可能存在BCR-ABL基因以外的其他基因突变；或者BCR-ABL蛋白表达更高，导致靶细胞对药物敏感性降低；或者能避开BCR-ABL，在白血病细胞增殖通路的下游异常活化……

BCR-ABL依赖性耐药机制可以近似理解为白血病细胞接触治疗后，改变ABL激酶特点，削弱药物作用，使其不被杀灭的情况。比如改变自身构象，形成空间位阻；比如形成其他更活跃区域与TKI药物结合，使BCR-ABL蛋白磷酸化位点不受影响等等。其中T315I突变（ABL激酶域中第315位苏氨酸突变为异亮氨酸，又被称为“gatekeeper突变”）是最常见的，也是目前难以克服的突变之一。

所以尽早发现突变原因变得至关重要，做好治疗监测，疗效评估时未能获得最佳反应、丧失原有治疗反应或出现疾病进展时应积极配合专业医生团队治疗和检测。虽然患者仍面临者耐药、不耐受与突变等困难，但随着BCR-ABL激酶区突变检测的规范化，以及国内外专业医药团队针对耐药、突变和减少不良反应等新型TKI药物研发，目前无法攻克的难题将在不久得将来得以解决。

针对其他TKI耐药或不耐受、以及T315I突变患者，国外已有三代药物普纳替尼，但尚未在中国上市，国内临床研究正在进行；国内自主研发的新一代BCR-ABL抑制剂——奥雷巴替尼，已证实可以克服慢粒患者的T315I突变，且对经一代或二代酪氨酸激酶抑制剂治疗后耐药或不耐受的慢性髓系白血病患者有疗效，该药已于中国上市。

突变了就一定会耐药吗